Influence de la fréquence et de la répartition journalière des repas sur la santé et la maladie.

En novembre 2014 est paru sur le PNAS un article très important sur la nutrition et les effets du jeûne sur la santé. Cet article est curieusement passé « inaperçu » chez les nutritionnistes. Je vous livre la version originale et ma traduction. Vous le verrez, cet article, prouve un certain nombre de choses que beaucoup veulent ignorer en nutrition. Je ferai une critique de ces différentes propositions dans les jours qui viennent mais je vous laisse lire l’article maintenant.

Accrochez-vous, c’est parfois assez rude…

L’obésité et d’autres maladies associées à la société moderne (diabète, maladies cardiovasculaires, maladies cérébro-vasculaires, cancers, et Alzheimer) emplissent les services de santé. Malheureusement, bien qu’on sache que la réduction de consommation calorique et la pratique régulière de l’exercice physique peuvent aider à optimiser le poids corporel et réduire le risque de maladie, ce n’est pas souvent mis en œuvre. Les conseils donnés par des médecins et des diététiciens à leurs patients s’arrêtent à des postulats scientifiques simples, comme les avantages de consommer des fruits, légumes, fibres, noix et poissons et l’importance de réduire le grignotage. Cependant, il y a beaucoup de mythes et de conjectures concernant l’alimentation et la santé, y compris l’importance des trois repas quotidiens et de la collation.

Beaucoup d’éléments de l’alimentation et du mode de vie ont un rôle sur le statut métabolique et l’anamnèse des maladies pendant une vie, mais des constatations récentes suggèrent que l’influence sur la santé de la fréquence et la répartition journalière des repas est peut-être importante même si elle est difficile à caractériser en général. Dans cet article , nous allons décrire les réponses physiologiques des animaux de laboratoire et des hommes à des variations contrôlées des quantités de repas, de la fréquence, et du rythme circadien, et leurs impacts sur la santé et la maladie des sociétés modernes. Trois régimes diététiques expérimentaux vont être considérés :

 1. restriction calorique (RC) dans laquelle la consommation calorique quotidienne va être réduite de 20 à 40% et la fréquence des repas reste inchangée ; 
 2. restriction intermittente d’énergie (RIE) qui implique l’élimination (le jeûne) ou la réduction considérable (500 calories par jour) de la consommation quotidienne de nourriture et de boissons caloriques, par exemple 2 jours par semaine ; 
 3. alimentation limitée dans le temps (ALT) qui implique une consommation quotidienne de nourriture et de boissons caloriques limitée à un créneau de 4 à 6 heures.

Nous allons aussi considérer les barrières culturelles et industrielles à la mise en œuvre de ces habitudes alimentaires saines et fondées sur des preuves, les stratégies qui peuvent éliminer ou contourner ces barrières.

Considérations évolutionnistes et culturelles

Contrairement à l’homme moderne et ses animaux domestiques, les habitudes alimentaires de beaucoup de mammifères sont caractérisées par la consommation intermittente d’énergie. Les carnivores vont tuer et manger leur proie à seulement quelques reprises pendant la semaine ou même encore moins fréquemment (3,4), et les chasseurs-cueilleurs, incluant ceux d’aujourd’hui, mangent souvent par intermittence selon la disponibilité de nourriture (5,6). La capacité d’un fonctionnement corporel optimal, physiquement et mentalement, pendant des périodes prolongées sans nourriture était peut-être d’une importance primordiale dans notre évolution. Beaucoup de systèmes adaptatifs, chargés de répondre à un approvisionnement intermittent de nourriture existent encore chez les mammifères, comme des organes pour la capture et le stockage de glucose mobilisable (réserve glycogénique du foie) et des substrats énergétiques de longue durée comme les acides gras dans le tissu adipeux. Des adaptations comportementales permettant l’acquisition et le stockage de la nourriture imprègnent le répertoire comportemental de toutes les espèces, l’être humain inclus. En effet, les capacités cognitives supérieures de l’homme par rapport à d’autres espèces ont probablement évolué dans le but d’acquérir des sources de nourriture. Tous les signes nous suggèrent que les premiers outils (7) et les langues (8) ont été inventés pour faciliter l’acquisition de la nourriture.

La révolution agricole du néolithique qui a commencé il y a 10.000 ans, entraîne une disponibilité de nourriture toute l’année, typique des sociétés modernes. Nos ancêtres agraires ont adopté l’habitude de manger trois repas par jour, vraisemblablement parce qu’il y avait des bénéfices sociaux et pratiques pour les horaires de travail et d’école. Plus récemment, depuis les cinquante dernières années, la nourriture hypercalorique (grains raffinés, sucres, huiles, sirop de maïs, etc.) a envahi les trois repas quotidiens (9). Quand on l’ajoute à nos vies de plus en plus sédentaires, la consommation des repas hypercaloriques plusieurs fois par jour a probablement contribué à l’émergence de l’obésité et d’autres maladies liées comme cause majeure de morbidité et mortalité. (Fig 1). L’obésité est également devenue un problème de santé majeur pour des chiens et des chats qui sont nourris souvent ad libitum. Même des rats de laboratoire peuvent être considérés comme suralimentés et sédentaires (11,12). En effet, les animaux sauvages et les humains chasseurs-cueilleurs étaient rarement, peut-être jamais, obèses, diabétiques, ou victimes de maladies cardiovasculaires (5).

Les rythmes circadiens, les horaires des repas et la santé.

Les rythmes circadiens sont des variations endogènes du comportement physiologique et métabolique. Ces rythmes ont évolué et permettent aux organismes de répondre avec efficacité aux changements quotidiens prédictibles de l’alternance jour-nuit et à ses conséquences sur la disponibilité de la nourriture dans la nature. Des études sur l’expression génétique ont révélé que plus que 10% du fonctionnement de n’importe quel organe montre une variabilité circadienne (13). Ces variations rythmiques modifient la cinétique des voies neuroendocrinologiques, l’alerte homéostatique et les voies métaboliques. Cette régulation sépare des processus cellulaires incompatibles et optimise la réparation cellulaire et organique. Bien que l’horloge interne soit « cellule autonome » et se trouve dans la majorité des types de tissus, le système circadien est organisé d’une façon hiérarchique dans lequel le noyau hypothalamique supra chiasmatique (SCN) fonctionne comme le maître de l’horloge circadienne utilisant à la fois les substances diffusibles et des mécanisme synaptiques pour orchestrer les rythmes circadiens dans les organes périphériques à la phase appropriée. Des cellules photoréceptrices du ganglion rétinien envoient l’information de la lumière ambiante au SCN via une connexion monosynaptique pour assurer que le système circadien est synchronisé au cycle jour-nuit.

Alors que la lumière est le signal dominant de la synchronisation des oscillations du SCN, le moment de la prise alimentaire influe sur la phase des horloges dans les tissus périphériques (15), y compris au niveau du foie, des muscles et du tissu adipeux. Pendant des millions d’années avec l’absence de lumière artificielle, l’horloge circadienne, en conjonction avec l’information donnée par la lumière rétinienne, a imposé des rythmes diurnes dans la physiologie et les comportements, y compris pour les cycles activité/repos et alimentation/jeûne. Pour beaucoup de nos ancêtres, la nourriture était probablement rare et consommée surtout pendant les heures de jour, en laissant des longues heures de jeûne de nuit. La mise à disposition de l’éclairage artificiel à un prix abordable et l’industrialisation, a permis à l’homme moderne d’expérimenter des heures prolongées d’illumination chaque jour avec, comme résultat, une consommation prolongée de nourriture. Le mode de vie moderne a perturbé le système circadien humain de trois façons : le travail par postes, l’exposition à la lumière artificielle pendant des heures prolongées, et des habitudes alimentaires irrégulières. Bien qu’il soit difficile de séparer les conséquences de chacune de ces perturbations sur le métabolisme et la physiologie, des modèles animaux et des études expérimentales récentes chez les hommes ont commencé à élucider les mécanismes et les conséquences de ces perturbations circadiennes. Dans les sociétés industrielles, presque 10% des effectifs travaillent de nuit, en « trois huit », ou avec des horaires irréguliers, où les individus typiquement rebasculent leurs heures de veille pendant la journée lors de leurs jours de repos pour pouvoir maintenir une vie sociale. Pendant le travail de nuit, les individus sont assujettis aux heures prolongées de lumière artificielle et des habitudes alimentaires anormales. Pendant le week-end, la tendance à maintenir une vie sociale pendant la journée impose un modèle similaire au décalage horaire où les horloges internes essaient de s’ajuster au mode de vie du week-end. Malgré le fait que ce genre de désynchronisation interne n’ait jamais été démontrée directement chez les hommes, des expériences sur des animaux nous laissent croire que le résultat est la perturbation chronique des rythmes circadiens, qui pourrait expliquer l’association connue entre le travail de nuit et plusieurs maladies, comme les maladies cardio-vasculaires, le diabète, l’obésité, certains types de cancer, et des maladies neurodégénératives.

Au-delà du travail posté, les sociétés modernes vivent avec l’éclairage prolongé (18) et des prises alimentaires erratiques, les deux étant connus comme perturbateurs du système circadien. Des expériences avec des rongeurs nocturnes, ont démontré que l’éclairage prolongé entraine une augmentation des maladies métaboliques. Inversement, des mouches diurnes forcées à manger la nuit compromirent leur métabolisme des graisses et leur fécondité (19). Chez l’homme, le décalage de 12 heures des cycles sommeil/éveil et alimentation/jeûne comparé avec le système central circadien tout en gardant un régime iso calorique, a réduit la tolérance au glucose, augmenté la tension artérielle, et réduit la sécrétion de l’hormone de satiété, la leptine (20). Ces études montrent l’importance de l’organisation temporelle du sommeil et de l’alimentation par rapport au rythme circadien.

C’est à la fois la qualité nutritive et les facteurs génétiques qui semblent influencer le planning des repas chez les rongeurs. La mutation du gène de l’horloge circadienne Per1 qui touche un site de phosphorylation provoque chez les souris une augmentation de leur consommation de nourriture la journée et les prédispose aux maladies métaboliques (21). Le modèle très utilisé de l’obésité causée par l’alimentation chez les rongeurs perturbe aussi les heures de prises alimentaires : les souris qui consomment un régime riche en graisses ad libitum, mangent des petits repas tout au long du jour et de la nuit (22). L’obésité induite par l’alimentation et l’obésité des souris mutantes Per1 peuvent être évitées toutes les deux en limitant l’accès au régime riche en graisses seulement pendant la nuit (23). L’efficacité surprenante de l’alimentation limitée dans le temps (ALT) sans changer ni la quantité de calories ni la source des calories suggère une influence importante de l’horaire des repas chez les hommes. En effet, des études récentes chez l’homme montrent que consommer les repas plus tôt dans la journée renforce l’efficacité des programmes de perte de poids chez les patients en surpoids et obèses (24,25).

Le mécanisme qui sous-tend l’effet bénéfique de l’alimentation limitée dans le temps (ALT) est probablement complexe et impacte diverses voies. L’alternance quotidienne de périodes de jeûne et de prise alimentaire déclenche l’activation d’un récepteur entrainant la sécrétion d’AMP cyclique en réponse au jeûne. Cette AMPc active, en la phosphorylant, la protéine CREB [1] (C-AMP Response element-binding protein) par l’intermédiaire de l’AMP kinase (PKA). La cascade de phosphorylation aboutit à l’activation des mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères) impliqués dans l’homoeostasie métabolique (NTD : les mTOR sont associés à la tumorigenèse mais leurs rôles dans l’obésité, la faim et l’homéostasie énergétique de l’organisme ont également été soulignés [2] ). En outre, ces filières interagissent avec l’horloge circadienne, renforcent sa régularité et interagissent sur leurs cibles en aval (23). Des études sur l’expression génétique indiquent que l’ALT participe à la rythmicité circadienne de milliers de transcriptions hépatiques (26).

La confluence de la génomique et de la génétique chez les souris est en train de démêler les cheminements des composants de l’horloge centrale vers des métabolismes spécifiques nutritifs. Les récepteurs nucléaires hormonaux REV-ERBs font partie intégrante de l’horloge circadienne et régulent directement la transcription de plusieurs enzymes déterminantes pour le métabolisme des acides gras et du cholestérol (27). Bien que les protéines cryptochromes aient des effets puissants sur la suppression de la transcription, elles inhibent également la signalisation de l’AMPc et régulent ainsi la gluconéogenèses hépatique à médiation CREB (28). Les facteurs circadiens DBP/TEF/HLF régulent le métabolisme des molécules étrangères à l’organisme (xénobiotique) (29) et le KLF15 fait de même pour le métabolisme de l’azote (30). Ceux-ci et d’autres modes de régulation (31) fournissent un cadre mécaniste par lequel l’horaire des repas affecte l’horloge circadienne, qui, à son tour, touche à l’homéostasie métabolique des mammifères.

La phase circadienne n’influence pas seulement la réponse métabolique à la ration alimentaire quotidienne, mais l’apport alimentaire quotidien lui-même contrôle aussi le système circadien endogène, indépendamment des cycles sommeil/éveil et alimentation/jeûne (32). Ceci explique peut-être pourquoi le petit déjeuner est souvent le repas le plus petit de la journée ou même complètement sauté.

Les mécanismes cellulaires et moléculaires : un aperçu des restrictions intermittentes de l’énergie et du jeûne.

Comparés à ceux nourris ad libitum, la durée de vie des organismes (levures, vers, rongeurs et singes) peut être prolongée par la restriction calorique (33, 34, 35). Les données recueillies auprès d’individus qui pratiquent des restrictions alimentaires sévères montrent que l’être humain subit les mêmes adaptations moléculaires, métaboliques et physiologiques que les rongeurs CR à vie longue (36). La restriction intermittente d’énergie (RIE) peut prévenir et même inverser, dans des modèles animaux, les processus de maladies comme divers cancers, les maladies cardio-vasculaires, le diabète et les maladies neurodégénératives (2). Voici les quatre mécanismes généraux avec lesquels la RIE protège les cellules contre les blessures et la maladie.

Les réponses adaptatives au stress.

Comparés avec ceux nourris ad libitum , les animaux de laboratoire maintenus en RIE montrent de nombreux changements, qui suggèrent des réponses adaptatives accrues au stress au niveau des systèmes cellulaires et des organes. La restriction intermittente d’énergie (RIE) empêche la dégradation liée à l’âge des enzymes antioxydants superoxyde dismutase 1 et catalase dans les cellules hépatiques des rats (37). La RIE augmente les niveaux des enzymes antioxydants NADH-cytochrome b5 réductase et NAD(P)H-quinone oxydoréductase 1 dans les cellules musculaires des souris, et ces effets sont accentués par l’exercice (38). De nombreuses études ont montré que la RIE peut protéger les neurones contre le stress oxydatif, métabolique et le stress protéotoxique dans des modèles animaux de troubles neurodégénératifs, comme Alzheimer et Parkinsons (39). La RIE peut aussi protéger le cœur contre les dommages ischémiques dans un modèle animal de l’infarctus du myocarde (40). Le jeûne d’alternance journalière stimule la production de plusieurs protéines, de différents neuroprotecteurs, y compris l’enzyme antioxydante hème oxygénase 1, les protéines impliquées dans la fonction mitochondriale et la protéine chaperonne HSP-70 ET PRV-78 (41, 42). De plus, la RIE augmente la production de facteurs trophiques qui favorisent la survie neuronale, la neurogenèse, et la formation et la consolidation des synapses dans le cerveau (43). Regardées ensemble, ces informations suggèrent que les effets bénéfiques de la RIE impliquent le phénomène général biologique de l’hormèse ou « préconditionnement », dans lequel l’exposition des cellules et des organismes au stress faible donne lieu aux réponses adaptatives qui protègent du stress plus sévère.

Bioénergétique

Quand les êtres humains passent des trois repas complets par jour à la restriction intermittente d’énergie (RIE), comme un seul repas de taille modérée tous les deux jours ou seulement 500-600 calories deux jours/semaine, ils présentent des changements importants dans leur métabolisme énergétique caractérisés par une augmentation en sensibilité à l’insuline, des niveaux réduits d’insuline et de leptine, la mobilisation des acides gras et l’élévation des taux de corps cétoniques (44, 45, 46, 47). Les corps cétoniques, comme la β-hydroxybutyrate, sont connus pour leurs effets bénéfiques sur les cellules à haute demande énergétique comme les neurones du cerveau (Fig. 2) (48,49). Chez les souris, la restriction intermittente d’énergie (RIE) peut augmenter énormément la sensibilité à l’insuline même sans une réduction majeure du poids corporel (50). Chez l’homme, la RIE peut augmenter la sensibilité à l’insuline plus que la restriction de calories d’un régime qui atteint une perte de poids similaire (45, 51). La restriction énergétique alimentaire peut prévenir le déclin associé à l’âge de la capacité oxydative mitochondriale du muscle squelettique et peut induire la biogenèse mitochondriale (52). La bioénergétique cérébrale peut être aussi renforcée par la RIE. Par exemple, Le facteur neurotrophique issu du cerveau, (Brain-Derived Neurotrophic Factor BDNF) , facteur de croissance, qui est régulé à la hausse dans les neurones hippocampiques en réponse à la RIE et à l’exercice, active le facteur de transcription CREB qui induit alors les proliférateurs de peroxysomes récepteur gamma activé par coactivateur 1-α (PGC-1α ) l’expression et la biogenèse mitochondriale (53). . Cette dernière étude a montré que les PGC-1α et la biogenèse mitochondriale sont essentiels à la formation des synapses dans le développement de neurones de l’hippocampe et le maintien des synapses dans l’hippocampe des souris adultes. L’altération de la biogenèse mitochondriale et l’affaiblissement de la fonction surviennent au cours du vieillissement et dans les états pathologiques chroniques comme la sarcopénie et les troubles neurodégénératifs, il est donc important de considérer l’effet de la fréquence et du rythme circadien des repas sur le développement et la progression de tels troubles.

Alors que la restriction intermittente d’énergie (RIE) est bénéfique, la suralimentation est néfaste pour beaucoup de cellules normales. L’inverse est vrai pour les cellules tumorales. Les cellules tumorales présentent des anomalies mitochondriales majeures, elles génèrent leur ATP principalement par la glycolyse plutôt que par la phosphorylation oxydative (54). De plus, les tumeurs sont très vascularisées et leurs cellules ont accès aux grandes quantités de glucose circulant. Les modèles animaux ont montré de façon constante que la RIE empêche et même inverse la croissance de toute une gamme de tumeurs, comme les neuroblastomes, les cancers du sein et des ovaires (55). Le passage en cétose de jeûne pourrait jouer un rôle important dans la diminution de la croissance des tumeurs par la RIE ou le jeûne, car beaucoup de cellules tumorales ne peuvent utiliser les corps cétoniques comme une source d’énergie ; par conséquent, des régimes cétogènes pourraient potentialiser les effets anti-tumeur de la RIE restriction intermittente d’énergie (54). Bien que préliminaires, des études de cas récentes avec des patients humains suggèrent l’utilisation potentielle de la restriction intermittente d’énergie (RIE) dans le traitement d’une gamme de cancers, notamment du sein, des ovaires, de la prostate et du glioblastome (56, 57). En effet, la théorie évolutionniste prédit que l’altération des mutations aléatoires empêchera les cellules tumorales de faire les adaptations métaboliques nécessaires à leur survie pendant la restriction intermittente d’énergie (RIE) (58).

Inflammation

Toutes les maladies majeures, notamment les maladies cardio-vasculaires, le diabète, les maladies neurodégénératives, l’arthrite et les cancers impliquent l’inflammation chronique dans les tissus touchés et dans beaucoup de cas, par voie systémique (59). L’inflammation du tissu local implique l’hyperactivation des macrophages (cellules microgliales dans le cerveau) qui produisent des cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL-1β, IL-6) et des espèces réactives à l’oxygène. Le surpoids et l’obésité favorisent l’inflammation. La restriction intermittente d’énergie (RIE) diminue l’inflammation des sujets humains et les maladies des modèles animaux. Des femmes obèses ayant fait évoluer leur régime de multiples repas quotidiens vers la restriction énergique un jour sur deux ont présenté des réductions significatives de TNF et IL-6 circulants (60). Pour les asthmatiques, deux mois de restriction énergique un jour sur deux ont réduit le TNF circulant et les marqueurs de stress oxydatif, et ont amélioré les symptômes asthmatiques et la résistance expiratoire (44). Cependant, comme la perte de poids peut réduire l’inflammation quel que soit le changement de régime qui provoque cette perte de poids, il serait important de déterminer si et comment les habitudes alimentaires modifient l’inflammation indépendamment de la perte de poids. De multiples études ont montré que le jeûne peut diminuer les symptômes des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (61) et des données provenant d’études animales suggèrent que la pathogenèse d’autres maladies auto-immunes peut être neutralisée par la restriction intermittente d’énergie, comme la sclérose en plaques (62), le lupus érythémateux disséminé (63), et le diabète type I (64). Dans un modèle murin d’accident vasculaire cérébral, la restriction intermittente d’énergie (RIE) a supprimé les élévations de TNF et d’IL-1β dans le cortex cérébral et le striatum ischémiques. Cela a été associé à une amélioration des résultats fonctionnels (41). L’inflammation est de plus en plus reconnue comme un élément favorisant la croissance des cellules cancéreuses (65), et comme un excès d’apport énergétique favorise l’inflammation, il est probable que la suppression de l’inflammation jouerait un rôle dans l’inhibition de tumeurs par RIE. Cependant, comme l’inhibition des réponses immunitaires aux autoantigènes et les blessures des tissus stériles peut être bénéfique, la suppression des réponses immunitaires à des agents infectieux est préjudiciable. Il sera donc important de déterminer si les régimes alimentaires tels que l’alimentation limitée dans le temps (ALT) ou la restriction intermittente d’énergie (RIE) affectent les réponses immunitaires à des agents pathogènes, une zone encore inexplorée de l’enquête.

Amélioration de la réparation et élimination des molécules ou des organites endommagés.

Les cellules possèdent des mécanismes dédiés à l’élimination des molécules et des organites endommagés. Un de ces mécanismes implique le « marquage » moléculaire de protéines endommagées avec d’ubiquitine, qui les cible pour dégradation dans le protéasome (66). Dans un second (et plus élaboré) mécanisme appelé autophagie, les protéines, les membranes et les organites endommagés et dysfonctionnels sont dégradés dans les lysosomes (67). La ration énergétique et les nutriments (surtout les acides aminés) ont des effets importants sur l’autophagie. Quand des organismes ingèrent des repas réguliers, leurs cellules reçoivent un approvisionnement constant de nutriments et ainsi restent dans un « mode de croissance » dans lequel la synthèse des protéines est importante et l’autophagie est supprimée (68). La voie réponse nutriment sensible mTOR régule négativement l’autophagie. Par conséquent, le jeûne inhibe la voie mTOR et stimule l’autophagie dans les cellules de beaucoup de tissus, comme le foie, les reins, et le muscle squelettique (69, 70, 71). De cette façon, le jeûne « nettoie » les cellules des molécules et des organites endommagés.

Les rats maintenus en régimes hypocaloriques manifestent une réduction de l’accumulation de protéines poly-ubiquitinées, et, c’est démontré, une augmentation de l’autophagie dans des nerfs périphériques comparés aux rats nourris ad libitum (72). Dans un modèle chez la souris de la maladie de Charcot type 1A, un trouble génétique caractérisé par la démyélinisation des nerfs périphériques, la restriction intermittente d’énergie (RIE) a amélioré la performance motrice et a réduit la démyélinisation par un mécanisme impliquant l’autophagie améliorée et l’accumulation réduite d’agrégats protéinés PMP22 (73). Une caractéristique fréquente de beaucoup de maladies chroniques est l’accumulation anormale/excessive d’agrégats protéinés à l’intérieur et à l’extérieur des cellules. Quelques exemples : les α-synucléines intracellulaires dans les maladies amyloïdes extracellulaires et β-peptide et la protéine Tau intracellulaire de Parkinson dans la maladie d’Alzheimer (74, 75). En plus de la fréquence des repas, le rythme circadien des repas est susceptible d’ affecter les réponses des machineries cellulaires pour le nettoyage des protéines et des organites endommagés (76). L’autophagie est régulée dans un rythme diurne dans beaucoup de types de cellules et ce rythme peut être modifié en changeant le timing des rations alimentaires. Il est donc raisonnable de considérer que le timing des repas a un effet sur des maladies qui impliquent une déficience ou une autophagie insuffisante.

Les implications au niveau de la société.

Le taux élevé de l’obésité infantile et adulte et les maladies qu’elle favorise sont un fardeau majeur pour notre société. Au fur et à mesure que les conclusions des études de recherche fondamentale et des essais interventionnels contrôlés s’accumulent, des recommandations consensuelles pour des habitudes saines de fréquences de repas et pour un timing diurne vont peut-être émerger. Si des preuves suffisantes en découlent pour pouvoir encourager les recommandations de santé publique et de la médecine dans le changement de notre façon de manger, il y aura de nombreuses forces qui entreront en jeu dans l’acceptation ou la résistance à de telles recommandations. D’abord et peut-être même principalement, il y a la tradition culturelle. Trois repas par jour plus un goûter est fixé dans notre culture depuis le dernier demi-siècle, donc la majorité des enfants américains sont habitués à cette façon de manger. Deuxièmement, les industries de l’agriculture, de l’agroalimentaire, de la vente au détail d’aliments, de restauration et toutes les autres industries affiliées qui servent ou qui promeuvent la nourriture – depuis les compagnies aériennes jusqu’aux salles de concerts, les programmes télévisés de cuisine, la publicité et les autres – ont tous des pratiques établies et des intérêts financiers. Ces intérêts pourraient affecter leur réceptivité vers des changements proposés des habitudes alimentaires et un déclin potentiel de la quantité de nourriture achetée. Troisièmement, la bonne volonté et la capacité du système de soin et de santé américain, y compris l’instruction et les pratiques médicales, d’encourager la prévention et les habitudes saines seront un élément-clef dans le succès ou l’échec.

Nous croyons qu’il est important de considérer comment des « prescriptions » de fréquence et de rythme des repas peuvent être développées, validées, et mises en œuvre à la lumière des pressions industrielles, culturelles et institutionnelles courantes pour maintenir le statu quo de la suralimentation journalière. Ce faisant, il serait important d’assurer que nous fournissons au public les informations exactes sur les habitudes alimentaires et la santé. Par exemple, en dépit de preuves scientifiques équivoques et même contradictoires, le petit déjeuner est souvent présenté comme une aide au contrôle du poids (77), mais les données récentes ont suggéré qu’il ne peut pas l’être (78). L’école et les médias doivent donner les toutes dernières informations sur l’alimentation saine, y compris la fréquence et le rythme circadien des repas. Bien que les organismes de réglementation doivent jouer un rôle important dans le développement des recommandations en facilitant leur mise en œuvre, il serait utile que les parents montrent l’exemple, promeuvent des habitudes alimentaires saines pour leurs enfants. En outre, l’intégration d’informations scientifiques sur les habitudes alimentaires et la santé dans les écoles primaires et secondaires peut aider à endiguer la montée de la suralimentation et le mauvais état de santé qu’elle amène chez nos enfants. La communauté médicale pourrait jouer un rôle central dans l’élaboration et la mise en œuvre des prescriptions de restriction énergétique quotidienne ou intermittente (RIE) à long terme afin qu’elle puisse être incorporée dans la plupart des maisons et des entreprises et dans les environnements quotidiens. Des exemples de telles ordonnances comprennent le jeûne ou des restrictions caloriques (par exemple 500 calories) un jour sur deux ou deux jours par semaine, ou de renoncer au petit déjeuner et au déjeuner plusieurs jours par semaine (Fig. 3). Les preuves existantes suggèrent que les patients peuvent respecter ce genre de régime quand il y a un suivi rigoureux (44, 45, 47). Il serait important d’établir que la compliance augmente d’autant plus que les patients peuvent choisir la prescription du rythme et de la qualité des repas qui correspond le mieux à leur routine hebdomadaire. Des résultats récents suggèrent qu’il serait possible pour beaucoup de gens d’adopter un changement à long terme dans leur mode de vie –d’arrêter de manger trois repas plus un goûter par jour et de changer pour un régime de restriction intermittente d’énergie (RIE) -s’ils peuvent rester fidèles à ce nouveau modèle d’alimentation pendant une période de transition d’à peu près un mois (45). De plus, pour beaucoup de gens en surpoids, la restriction intermittente d’énergie (RIE) pourrait faciliter l’entretien d’une réduction globale d’apport d’énergie en comparaison à des prescriptions de restrictions caloriques journalières.

L’avenir

D’autres études sur les animaux sont nécessaires pour mieux élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels la fréquence des repas, la restriction intermittente d’énergie (RIE) et l’alimentation limitée dans le temps (ALT) agissent sur la santé et la susceptibilité aux maladies, ainsi que l’impact des habitudes alimentaires sur les processus pathogéniques existants dans des divers modèles expérimentaux. Par exemple, il serait d’un grand intérêt de connaitre les effets de la RIE et de l’ALT sur l’expression des gênes, les marqueurs épigénétiques (méthylation et acétylation), et les processus évolutifs des maladies dans tout le corps et le système nerveux. Les effets de chevauchement , la complémentarité de l’exercice et des habitudes alimentaires saines sur la fonctionnalité et la résistance à la maladie doivent être élucidés. Des études d’intervention de la RIE et de l’ALT , surtout des tests contrôlés et randomisés (TCR) doivent être pratiqués sur des groupes variés des sujets humains, y compris ceux qui sont en bonne santé et ceux qui ont des maladies, telles l’obésité, le cancer, des maladies cardio-vasculaires, le diabète et des maladies neurodégénératives. Les TCR doivent inclure des résultats fonctionnels ainsi que des biomarqueurs pertinents sur les risques de maladies et la pathogénie. Ainsi, jusqu’à maintenant, très peu de tests contrôlés et randomisés (TCR) de la RIE et de l’ALT ont été effectués chez l’homme, alors que les résultats de plusieurs études de jeûne un jour sur deux et de restrictions d’énergie deux fois par semaine démontrent une perte du poids et une réduction de la graisse abdominale et qui suggèrent une amélioration des indicateurs d’énergie, du métabolisme des lipides, et de l’inflammation (44, 45, 46, 51, 61). D’autre part, une étude d’alimentation limitée dans le temps (ALT) dans laquelle les sujets en bonne santé et d’un poids normal ont consommé tous les jours un régime équilibré sur une période de quatre heures ou douze heures n’a montré aucune amélioration (79, 80), ce qui est similaire au manque de bénéfice à court terme de l’alimentation limitée dans le temps (ALT) chez la souris lorsque les animaux sont nourris avec un régime alimentaire équilibré (23). Ce résultat suggère que les bénéfices à court terme de l’alimentation limitée dans le temps (ALT) pourraient dépendre du régime alimentaire et de la composition corporelle. Il sera également essentiel d’évaluer l’adhésion à long terme des populations de sujets différents à la RIE et aux protocoles d’ALT afin d’ évaluer leur faisabilité à de larges applications dans la réduction de poids maintenue à long terme et la réduction du risque de maladie. Les facteurs génétiques peuvent déterminer si la durée de vie d’une souche particulière de souris ou de rat est augmentée, non affectée ou même réduite par la restriction calorique (RC) ou la restriction intermittente d’énergie (RIE) à vie, avec les animaux consanguins ayant en général une moins bonne réponse à la restriction calorique (81). La compréhension du mécanisme de l’alimentation limitée dans le temps (ALT) aidera à prédire si un certain mode d’alimentation est bénéfique ou si des individus avec un génotype spécifique sont prédisposés aux modes erratiques d’alimentation. La mutation faux-sens dans le composant Per1 affectant l’horloge interne circadienne de la souris affecte son mode d’alimentation (21). Cependant, la présence d’activité anticipative de la nourriture intacte chez des rongeurs sans SCN, ou chez ceux qui manquent de gènes oscillateurs circadiens fonctionnels, indique la présence de gènes et de circuits encore non identifiés dans la décision de mode d’alimentation (82, 83).

L’homme est très hétérogène à l’égard de sa composition génétique, du paysage épigénétique, et des facteurs environnementaux auxquels il est exposé durant toute sa vie. Il est donc probable qu’il y ait beaucoup de variabilité parmi les sujets humains dans les réponses de leurs cellules et de leurs systèmes d’organes (et la santé globale) aux différents modes d’alimentation. Bien qu’il y ait suffisamment de preuves pour suggérer que la restriction calorique (RC) et la restriction intermittente d’énergie (RIE) puissent améliorer les indicateurs de santé pour la plupart ou voire même pour tous les sujets humains obèses (2), on manque de données en ce qui concerne les sujets au poids normal. La recherche sur les facteurs génétiques et épigénétiques qui touchent les réponses aux modes d’alimentation spécifiques pourrait être obtenue à partir des tests contrôlés et randomisés (TCR) de restriction intermittente d’énergie (RIE) ou d’alimentation limitée dans le temps (ALT) des sujets au poids normal sur lesquels les biomarqueurs de la santé et du risque de maladie sont mesurés (tension artérielle, variabilité de la fréquence cardiaque, résistance à l’insuline, profil lipidique, l’adipokine, corps cétoniques, etc.) 
Il sera particulièrement important de concevoir des tests contrôlés et randomisés chez l’homme avec des comparaisons de modèles alimentaires multiples tels que ceux représentés sur la figure 3. Une fois que les modes d’alimentation qui promeuvent la santé optimale sont établis, comment peut-on encourager, autoriser et donner les moyens de modifier leur choix de nourriture et leur mode d’alimentation à chaque individu ? La mise en œuvre de tels changements sera un défi, comme le suggère un demi-siècle de recherches sur l’approche comportementale du contrôle du poids. Cela dit, le domaine des sciences du comportement est en constante évolution tout comme la croissance et la qualité de la technologie d’informations mobiles, qui peut servir à étayer nos efforts. Nous espérons qu’à l’avenir, nous serons plus en mesure d’aider l’individu à atteindre les changements de comportements sains qu’il désire.

Remerciements

Cet article intègre des informations à partir d’un atelier sur « les habitudes alimentaires et la maladie » (Eating Patterns and Disease), qui peut être consulté sur videocast.nih.gov/summary.asp ?Live=13746&bhcp=1 , et a été soutenu par l’Institut national sur le vieillissement du programme et de la recherche intra-muros Fondation Glenn pour la recherche médicale. La recherche dans les laboratoires des auteurs est prise en charge par le NIH soutien intra-muros (à M.P.M.) ; NIH Grants P30DK056336 (à DBA), P01AG034906 (VDL), R01NS041012 (LN), P30DK072476 (à ER), R01DK099512 (à FAJLS), R01NS055195 (TNS), R01HL106228 (à KAV), et R01DK091618 (SP) ; Septième programme-cadre de l’Union européenne Programme MOPACT [la mobilisation du potentiel de vieillissement actif en Europe ; FP7-SSH-2012-1 Grant 320333 (à L.F.)] ; une subvention de la prévention du cancer du sein Genesis, Royaume-Uni (à M.H.) ; et la Fondation belge pour la Recherche Scientifique Grant Medical 3.4520.07 (à W.J.M.).

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